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Lo stupore delle prese elettriche

Tre video sulle droghe

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Michele Boldrin: perché è giusto liberalizzare le droghe

Non è compito dello stato moralizzare la gente, sempre che non compia danni a qualcuno

Esplosione dell’affollamento delle carceri e rovina delle persone

Non metti in galera gli anoressici, non metti in galera gli ubriachi.

La droga è un problema medico

I parlamentari non fanno un cazzo, non studiano, non sanno niente e si lamentano che le droghe riducono le capacità. Il problema sono i politici

Farsi del male fa parte della vita.

Farsi saltuariamente di cocaina non genera dipendenza.

Il proibizionismo non ottiene quello che i proibizionisti vogliono. Invece aumenta la criminalità.

Vedi guerra alla droga o all’alcool.

C’è una domanda fortissima di droghe. Se la vieti c’è sempre qualcuno disposto a rischiare, dati i margini di guadagno.

Le mafie sono così potenti anche perché la droga è illegale

Non c’è alcun motivo per cui le droghe debbano essere illegali.

Costo sociale della criminalizzazione è gigantesco. Si distruggono pezzi di paesi, quelli produttori, come in centro America.

“Il consumo di hashish mi ha aiutato nel preparare econometria”.

Chi usa le droghe spesso sono persone più deboli. Se le criminalizzi fai peggio.

Se le legalizziamo c’è un fenomeno di imitazione? I dati non supportano la tesi.

Rendi un criminale un cittadino su cinque e poi lo devi mantenere in carcere. Gli rovini la vita, a una persona più debole o sfigata o meno coscienziosa.

Non significa che puoi usare la droga in qualsiasi contesto, come se sei un chirurgo. Oppure puoi ubriacarti ma non puoi guidare ubriaco perché metti a repentaglio la vita altrui.

Tutti i crimini calano. Comunque la polizia potrebbe dedicarsi a crimini più seri come far restituire i 49 milioni o a ladri o scippatori invece di andare nelle scuole.

Le droghe vanno prima depenalizzate e poi legalizzate. Vanno trattate come sostanze mediche.

FERDINANDO NICOLETTI: Attenti a legalizzare. Spiega l’effetto delle droghe nel cervello

Parlerei di disordine da abuso di sostanze. La dipendenza deriva da astinenza da non assunzione della sostanza. Molte sostanze da abuso indicono dipendenza. Dipendenza fisica vuol dire che se si smette di prendere la sostanza si hanno tremori, aumenti della pressione, dolori ecc. Dipendenza psichica

Dipendenza motivazionale: quando si interrompe la sostanza si diventa infelici.

Ci sono farmaci come i betabloccanti, usati per trattare la pressione per esempio. Se se ne sospende l’utilizzo la pressione sale. È dipendenza fisica.

La dipendenza non è il problema ma una componente del problema

Questa addiction è una scelta di vita o riflette una vulnerabilità a livello cerebrale?

Uso temporaneo. Decido di provare la cocaina una mattina. Poi vado avanti e riprovo magari la cocaina dopo sei mesi. Questa è una cosa che rientra nel libero arbitrio. Posso essere sfigato: ho una patologia cardiaca genetica e muoio alla prima sniffata di cocaina ma di solito non succede.

Il 10 15% di soggetti che fanno uso di sostanze entrano nel ciclo dell’addiction. Questi sviluppano il disordine da uso di sostanze.

Se facciamo esperimenti con animali vediamo come anche il 15% di loro diventano “addicted”.

Esiste una sostanza chiamata krokodil che se addizionata (desomorfina) a componenti sintetici che ha un potenziale di abuso straordinario e spinge chi ne fa uso ad atteggiamento compulsivo nonostante la consapevolezza dei danni.

L’addiction è una patologia cerebrale da circuito. Ogni neurone, degli 86 miliardi, può stabilire contatti con qualsiasi cellula. Studiare il sistema nervoso centrale è difficile. Le patologie spesso sono da circuito.

Si parla di IRISA, compromissione dell’inibizione della risposta e dell’attribuzione della salienza. Questi individui non hanno capacità di controllare la risposta e i loro meccanismi inibitori non funzionano.

Il processo è: intoxication (impaired self awareness, bingeing loss of control, withdrawan amotivation and anchedonia, craving drug expectation and attention bias). Non attribuiscono in modo corretto la salienza, cioè il piacere che attribuiamo alle cose utili per la nostra sopravvivenza. È saliente del buon cibo, il rapporto sessuale, la difesa del territorio, il comportamento a difesa dei figli.

Durante l’addiction la salienza viene attribuita alla droga. Neurobiologicamente è spiegabile anche che si uccida un figlio a botte perché la salienza è la droga.

Il ciclo è uso continuo e senza interruzione dello stimolo (si prende la cocaina tutti i giorni per una settimana), si smette (ecco assenza di motivazione, infelicità, niente nella vita è più saliente) e durante la sindrome di astinenza l’unica cosa che si può fare è cercare di nuovo droga per avere ricompensa. In questo periodo si può avere il supporto di farmaci, psicoterapia ecc e se l’individuo esce indenne dalle sindrome di astinenza l’individuo torna a vivere come prima. Dorme, mangia. Però resta vulnerabile. Se dopo mesi è esposto a stimoli ambientali associati alla droga (per esempio vede nevicare e associa questo alla cocaina) o è esposto a stress o è esposto alla droga (amici fumano crack) ha alti probabilità di avere una ricaduta e consumare di nuovo la droga.

Nelle prime fasi il ciclo è dominato dall’impulsività (come se voglio rubare roba al supermercato solo per eccitazione). Dopo qualche mese diventa compulsività (sono costretto a farlo se no ho cose spiacevoli dentro il cervello. Posso anche avere il disgusto dell’alcool ma devo comunque bere un bicchiere di gin o vodka la mattina perché ne ho bisogno se sono alcolista, perché se no ho qualcosa di spiacevole nel cervello). Quel 15% che entra nel ciclo dell’addiction ha un problema a livello di sistema nervoso centrale e deve chiedere supporto. Può sottoporsi a terapia medica, di farmaci, con supporto psicologico, all’interno di una comunità ecc.

Disfunzioni della corteccia prefrontale nell’addiction. Eccesso di salienza alle droghe. Minore sensibilità a ciò che non è droga. Minore abilità di inibire comportamenti svantaggiosi. Minore autocontrollo e consapevolezza.

Ci deve essere qualche regione principalmente coinvolta

Le strutture del sistema nervoso centrale sono tutte collegate. Non è del tutto corretto distinguere le singole regioni per ricondurci l’abuso di sostanze.

Però nella parte anteriore del cervello ci sono delle regioni critiche che condizionano i comportamenti. La corteccia prefrontale dorsolaterale è la più nobile del nostro cervello. Può rappresentare dei suoni, delle immagini senza arrivo di stimoli da parte dell’ambiente esterno. Ci nasce probabilmente il pensiero. I contatti tra cellule nervose, le sinapsi, sono diversi da tutte le altre regioni. La regione è importante per l’attenzione selettiva, per la memoria di lavoro (che permette di comporre un numero di telefono appreso qualche minuto prima). È particolarmente sviluppata nei primati e nell’uomo e è anche una regione di controllo. Controlla ciò che c’è in basso: corteccia prefrontale ventromediale e corteccia prefrontale orbitofrontale. Queste regioni sono più emozionali. Sono coinvolte nel rapporto rischio beneficio, nella regolazione degli impulsi. C’è gioco tra queste regioni della corteccia che poi crea i problemi dell’abuso di sostanze. Quindi la salienza attribuita alle droghe e gli stimoli dati dalle droghe, poi gli stimoli di rinforzo che diventano molto attivi nella vita di tutti i giorni che vengono invece meno, vengono meno i meccanismi di controllo.

In tutte le patologie che coinvolgono le azioni, i pensieri, i comportamenti è coinvolta la corteccia cerebrale e queste tre regioni spno particolarmente coinvolte.

La corteccia cerebrale è un po’ a se stante? Oguna di queste regioni opera di per sé^? Non è collegata alle altre? Naturalmente non è così. Tutto il cervello è all’interno di reti collegate. Si parla di network in neuroscienze e possiamo esaminarli, attraverso risonanze magnetiche funzionali per esempio. Possiamo vedere quali parti del cervello vengono attivate. Ci sono software che trasformano in rosso le immagini e dicono quali parti del cervello si collegano durante le varie funzioni.

Abbiamo un network esecutivo centrale. Entra in funzione quando i nostri comportamenti sono rivolti all’esterno. Per esempio quando parliamo con amici. C’è un collegametno tra la corteccia prefrontale dorsale e la corteccia parietale.

C’è un network chiamato negative default mode e è di natura introspettiva. I due network non coesistono. Se eseguiamo qualcosa verso l’esterno non abbiamo introspezione. Si crea una competizione metabolica ed energetica e uno dei due network ha il sopravvento. Cosa fa il negative default mode? Ci fa guardare all’interno di noi stessi. Ci fa pensare a noi, ci fa pensare ad altri. Permette di pianificare il futuro analizzando il passato. Altre regioni sono coinvolte: il posterior cingulate cortex, il precuneum, l’angular gyrus, la medial prefrontal cortex.

Il negative default mode prevale nei casi di depressione maggiore: c’è una continua introspezione, il soggetto rumina sui suoi pensieri, pensa di essere l’origine di tutti i mali del mondo e questo mode prende il sopravvengo sul network centrale esecutivo. La stessa cosa avviene durante la sindrome di astinenza da abuso di droghe. Se siete dei fumatori, smettete di fumare per consapevolezza, andate in astinenza, durante questa sindrome prevale il negative default mode, guardate sempre verso voi stessi, non fate nulla verso l’esterno, siete molto depressi.

C’è un terzo network. Il salience network. Che fa decidere al cervello se andare verso il network esecutivo centrale o verso il network negativo di default. Il network di salienza attribuisce la salienza a qualcosa e deve essere utile per la nostra vita o per la nostra specie. Ma che può essere rivolta verso l’interno. Posso benissimo pensare a un piatto bellissimo preso la sera prima: attiviamo la salienza e facciamo introspezione.

Il network della salienza decide se il piatto della bilancia deve andare verso uno o l’altro network.

Il network della salienza coinvolge l’anterior insula, la cinguate dorsal anterior cortex, la substantia nigra, il vta, il nucleus accumbens, l’ipotalamo, l’amigdala.

Si parla di sistema mesolimbico. Si parla di sistema del piacere del nostro cervello. Chiamiamolo pure così ma dissento. Non è il sistema del piacere. Nel sistema mesolimbico meso significa che le cellule nervose che danno origine al sistema si trovano nel mesencefalo. È la parte più alta del tronco encefalico, l’elemento di connessione tra cervello e tronco spinale. Si chiama mesolimbico perché i neuroni che lo formano sono localizzati lì. La regione in cui si trovano si chama vta. Da questa regione i neuroni proiettano delle fibre che vanno verso l’alto e raggiungono una struttura chiamata nucleus accumbens. La struttura mesolimbica è formata da neuroni i cui corpi centrali si trovano nel vta e i corpi terminali raggiungono il nucleus accumbens.

Perché il sistema mesolimbico è così importante negli abusi di sostanze? Perché tutte le sostanze di cui i tossicodipendenti fanno uso lo attivano e non in maniera fisiologica. Il sistema mesolimbico viene naturalmente attivato dalle ricompense naturali: il buon cibo, il sesso, il comportamento materno, la difesa del territorio. Viene anche attivato però da tutte le sostanze di cui i tossicodipendenti fanno uso. Nel momento in cui si attiva il mediatore chimico che viene rilasciato dalle fibre nel nucleus accumbens è la dopamina.

La dopamina è il mediatore chimico del sistema mesolimbico. Ogni volta in cui il sistema si attiva la dopamina viene rilasciata dalle fibre nervose. Negli animali da esperimento si verifica che somministrando nicotina, etanolo quel che volete e avete rilascio di dopamina.

Farmacologo italiano nilli Di Chiara ha dimostrato questo.

Qual è la funzione del sistema mesolimbico? Innanzitutto segnala la salienza. È come un’antenna che guarda alla parte più alta del sistema nervoso centrale e le dice “sta arrivando qualcosa dall’esterno e ho il sospetto che questa cosa che arriva possa essere saliente”. La corteccia elabora questa informazione. Stabilisce se quel che arriva è saliente o meno. La segnalazione viene data dal sistema mesolimbico.

Il sistema è sotto la corteccia. I sistemi sotto corticali non possono generare piacere. Il piacere è una percezione. La corteccia cerebrale lo genera. Il sistema mesolimbico ha un’altra funzione: programmare il movimento che porta alla sorgente della ricompensa. Quando il sistema mesolimbico si attiva noi programmiamo un comportamento motorio che attraverso le connessioni tra la corteccia e il midollo spinale ci consentono di raggiungere la sorgente della ricompensa.

Esempio. Siamo affamati, vediamo del buon cibo, il sistema mesolimbico si attiva, il meccanismo ci porta alla sorgente del cibo.

Tutte le sostanze di abuso lo attivo. In alcuni casi finisce lì.

In altri casi l’attivazione modifica alcune caratteristiche del sistema mesolimbico. Questa modifica arriva a caratteristiche della corteccia cerebrale in una forma di plasticità sinaptica maladattativa che è alla base dell’abuso di sostanze.

Il sistema mesolimbico crea anche il collegamento tra le sostanze di cui fa uso il tossicodipendente e gli elementi spaziali associati alle dipendenze. Questo dipende dal fatto che è controllato dal più importante mediatore chimico eccitatorio della corteccia: il glutammato, o acido glutammico. Lui domina la neurotrasmissione, lui eccita le cellule nervose, lui è responsabile dell’attività sinaptica dipendente. È capace di potenziare o indebolire i collegamenti tra cellule nervose a seconda della circostanza. Questo rende il cervello migliore dei computer perché il computer non ha capacità di rinforzare o indebolire i collegamenti in base alle informazioni che vengono dall’esterno. Il cervello ha questa capacità. Questa capacità si plasma durante lo sviluppo finché diventa definitiva e questo deriva dal glutammato.

Nel sistema mesolimbico viene rilasciato molto acido glutammico quando si assumono sostanze stupefacenti. Cosa fa l’acido glutammico? Crea una forma strana di plasticità.

L’elemento della ricompensa, che in condizioni normali può essere il cibo, ma in un tossicodipendente è la droga, viene associato immediatamente con forma molto robusta di associazione a un elemento spaziale. Esempio. Immaginiamo di mettere un elettrodo all’interno della mia testa e registrare l’attività di scarica del sistema mesolimbico. Arrivo in un salotto. Mi siedo in una poltrona. Il sistema ha un’attività normale. Arriva un cameriere e mi porta un vassoio di biscotti. Il sistema si attiva. Scarica. È arrivata la ricompensa. Il giorno dopo raggiunto la stessa poltrona e appena la vedo il sistema mesolimbico inizia a scaricare perché la poltrona diventa predittiva della ricompensa che arriverà. Quando arriva, il sistema si normalizza. Dal punto di vista biologico è affascinante ma è pericoloso perché il sistema crea il nesso tra l’elemento spaziale e la ricompensa e questo significa che  se io comincio a bucarmi e mi faccio di eroina dietro a una chiesa e poi non prendo più eroina e credo di stare a posto, se dovessi tornare nell’ambiente in cui ho cominciato a bucarmi oppure mi trovo in un ambiente che ricorda il cortile della chiesa, il sistema si attiva, crea il nesso e ho un immediato stimolo alla ricaduta.

Se torno ancora una volta in poltrona, il sistema si attiva ma il cameriere invece di portarmi un piatto di biscotti me ne porta due il sistema non si normalizza ma continua a essere iperattivo perché la ricompensa è andata oltre le aspettative. Abbiamo quindi un metronomo all’interno del cervello che associa degli stimoli spaziali all’entità della ricompensa. Lui scarica quando lo stimolo spaziale fa una previsione della ricompensa. Se arriva la ricompensa prevista lui si normalizza perché ha esaurito il suo compito. Se la ricompensa è più alta il sistema si mantiene attivo e scarica con più alta frequenza. Può anche accadere che io torni nel salottino, il sistema scarichi ma non arrivi la ricompensa. Allora il sistema mesolimbico va in silenzio elettrico. Questo accade probabilmente durante la sindrome di astinenza, che è una condizione drammatica per il tossicodipendente perché il sistema che tutto ciò che per il tossicodipendente risuona come ciò che di bello c’è nella vita non si attiva più, non funziona, diventa silente. Quindi la vita perde di significato.

Non ci stupiamo allora se un cocainomane in astinenza ricerca la cocaina. Non è più in grado di attribuire la salienza, di provare piacere, di attribuire una motivazione a qualsiasi cosa. Puoi ruminare sul passato, puoi pianificare qualcosa che non puoi fare. Il network esecutivo è completamente bloccato. È una condizione misera. Che va affrontata. Che può durare tre mesi. Il problema è uscire da questa condizione. Ci sono dei farmaci che possono aiutare.

Questa attività del sistema mesolimbico? Da dove nasce questo nesso tra l’uno e l’altro? Il nesso esiste. La corteccia invia fibre al sistema. Il sistema manda fibre che ritornano alla corteccia. Queste fibre passano da una struttura del cervello chiamata talamo. Questa struttura è essenziale perché faccia ritorno alla corteccia o arrivi da fuori e arrivi alla corteccia. Il sistema viene informato fa fasci nervosi di cose che arrivano dal mondo esterno, li regola, entra in attività anche perché ciò che arriva dal mondo esterno viene percepito dalla corteccia che manda informazioni al sistema limbico, le due strutture risuonano tra di loro, sono in collegamenti, formano il network della salienza dove oltre a insula ecc ci sono anche le strutture principali del mesolimbico (vat e nucleus accumbens) e quindi il sistema mesolimbico stesso aiuta la corteccia a fare dei collegamenti e a fare delle previsioni sulla ricompensa. Quindi è un sistema molto affascinante. Solo che mentre la corteccia ha una complessità straordinaria di comunicazioni sinaptiche tra le cellule nervose il sistema mesolimbico è più semplice da studiare perché ha un mediatore principale che è la dopamina. Questo ci ha detto molto sui meccanismi delle dipendenze e ha ispirato alcune terapie.

Quando andiamo in withdrawal (mancanza di motivazione) il sistema mesolimbico quasi diventa silente. Anche le antenne che si trovano al suo interno, i recettori della dopamina, nei tossicodipendenti sono meno rappresentate. Quindi è come un tiro alla fune. Le droghe spingono da una parte, il sistema mesolimbico è attivato dalle droghe, risponde dall’altra parte quindi tende a spegnersi per raggiungere un equilibrio. Se chi tira da una parte molla la presa l’altro andrà a cadere. Quando l’equilibrio si raggiunge non si può fare a meno della droga senza spegnere del tutto il sistema mesolimbico. Il sistema reagisce all’attivazione in qualche modo contrastandola e cercando di spegnersi. Quando la droga non viene più assunta il sistema mesolimbico non è più in grado di segnalare salienza e non è più in grado di programmare il comportamento che porta alla sorgente della ricompensa. Quindi diventate depressi e la vostra vita in quel momento non vale più niente.

Fase di vulnerabilità. Esempio. Un ragazzo colto, proprietario di una farmacia, diventa tossicodipendente. Viene aiutato da uno psichiatra che ha risolto il problema. Il ragazzo aveva superato la crisi di astinenza e ha ripreso l’attività normale. Poi non si sa perché (stress, incontro con amici, incontro con elementi spaziali?) è andato in overdose e è morto. Quindi c’è una vulnerabilità di circuito del sistema nervoso centrale.

Il tossicodipendente è un malato come un cardiopatico o un cirrotico.

Dopo la sindrome di astinenza, anche quando il tossicodipendente si sente protetto, la protezione non c’è mai. C’è uno stato di vulnerabilità che può durare per lungo tempo e può finire in ricaduta.

La soluzione sarebbe non entrare in questo loop? Non provare mai alcune sostanze? Beh. Certo. Se non si provano è meglio. Però a volte si provano perché c’è una vulnerabilità di sistema. Può capitare che si creino premesse per provarle. Se un ragazzo cammina in Ferrari, ha tutte le donne del mondo, non ha problemi economici, fa quel che vuole, il sistema mesolimbico a forza di essere attivato da tutte cose belle tende a spegnersi. Allora si ricorre a qualcosa di non fisiologico per riattivarlo. Il gioco è molto particolare. Un individuo poi può provare solo per provarla, pensando di poter controllare i comportamenti. È possibile. Poi magari la sniffo due volte. Faccio parte del 15% di persone che entra nell’IRISA e ciao.

Allora la cosa da fare è allontanarsi dall’ambiente che è stato inizialmente associato alla droga? Ok, ma qual è? Se l’associazione è avvenuta vicino a una chiesa, magari emigro e trovo una chiesa simile.

L’individuo ha una colpa relativa. I ragazzi molte volte sono inclini a intraprendere il percorso. Poi ci vogliono anche fortuna e bravura in chi segue il percorso.

La fase in cui si può avere la ricaduta è stata studiata dal punto di vista molecolare. Immaginiamo di essere nel centro del nucleus accumbents, il terminale del sistema mesolimbico, dove arriva la dopamina. Questa zona viene anche innervata dalla corteccia. È una zona che viene controllata da alcune zone della corteccia che sono importanti per valutare la sfera degli impulsi, per controllare il rapporto rischi benefici e così via. Se un individuo diventa vulnerabile, cioè ha attraversato la crisi di astinenza ma è incline a ricadere, quello che può verificarsi è che un freno all’iperattivazione di questa regione (chiamato mglue2) non funziona più. Perché chi lo attiva non riesce più ad attivarlo. C’è un farmaco che può ripristinare questo freno. Il farmaco si chiama l acetil cisteina. Si usa per rendere più fluido il muco dei bronchi. Dovrebbe chiamarsi Fluimucil. Si usa anche nell’intossicazione da tachipirina o nell’intossicazione da mezzi di contrasto. Con un meccanismo biochimico molto complicato questo farmaco è in grado di ripristinare il freno e quindi di evitare una ricaduta. Ci sono studi che dimostrano l’efficacia, anche sul gioco d’azzardo patologico.

Normalmente questa sostanza se la usiamo per fluidificare il muco dei bronchi si usano 600mgr al giorno. Nel caso in oggetto invece se ne usa il doppio. Comunque è una sostanza sicura, molto ben tollerata.

Esempio. Modello di addiction da cannabis su animale da esperimento.

Addiction: lifestyle choice or brain vulnerability? Voluntary behaviour – impulsive behavior (reward system) compulsive behavior (antireward system) habit memory (dorsal striatum).

La transizione. Si passa dall’assuzione occasionale di una sostanza al ciclo dell’addiction che ha una fase impulsiva, una compulsiva e così via.

Cosa regola questa transizione? Non c’è una risposta chiara. Perché il 15% di chi fa uso occasionale di droghe entra in addiction mentre altri sono protetti? Molti fanno uso di cannabis da una vita e non hanno problemi. Anche se la cannabis è la sostanza col maggior rischio per la patologia psichiatrica più devastante, cioè la schizofrenia.

Comunque cosa succede a questo 15% che non succede negli altri?

Intanto c’è la genetica. C’è un gene responsabile delle tossicodipendenze? No. Ci sono tanti geni che sono stati chiamati in causa. Gli animali suggeriscono che alcuni geni e alcune proteine sono coinvolti. Il gene è la parte del codice genetico che fa formare la proteina specifica. La genetica è importante per le tossicodipendenze ma non è determinante.

L’epigenetica. È l’impatto dell’ambiente sul nostro codice genetico. Il codice ha una sequenza precisa. Può cambiare per alcuni di noi se abbiamo delle variazioni genetiche, ma non cambia mai nel corso della nostra vita. Se abbiamo quella, quella è. Il codice invece può risentire di una serie di modificazioni che alterano la capacità dei geni di far formare proteine oppure no. Per esempio nei ratti possiamo fare un paradigma di stress prenatale. Quando nascono i piccoli la loro cura è deficitaria perché è stata stressata durante la gravidanza. Se a questo punto facciamo crescere i piccolini e vediamo se fanno uso di sostanze, quei piccolini che hanno avuto le madri stressate consumano più sostanze di abuso. Quindi un evento che si è verificato prima della nascita ha modificato la traiettoria di sviluppo del sistema nervoso centrale e ha reso i piccoli tossicodipendenti. Questa è epigenetica.

L’influenza del microbioma. Il microbioma sono i batteri che ospitiamo nel nostro intestino. I batteri influenzano in maniera critica il nostro comportamento. Questi batteri sono più di tutte le cellule che compongono il nostro organismo. Questi batteri comunicano col sistema nervoso centrale. Lo fanno attraverso il sistema nervoso periferico. Lo fanno attraverso sostanze che liberano loro e raggiungono il cervello. Ecc. Se abbiamo dei topi depressi, prendiamo le feci dei topi sani e le trapiantiamo sui topi depressi questi guariscono. E viceversa. La terapia fecale viene seguita per il trattamento della colite pseudomembranosa da clostridium difficile. Che succede quando questi estratti di feci vengono assunti dai pazienti? Il tono dell’umore può esserne influenzato. L’inclinazione di alcuni animali a sviluppare tossicodipendenza dipende dalla composizione dei batteri del loro intestino, anche? Ci sono studi che lo suggeriscono.

Farmacometabolismo. Capacità dell’organismo di metabolizzare i farmaci. Esiste il tramadol, un farmaco che si usa contro il dolore lieve. Lavora un po’ come la morfina, ma in piccolo. Per potere agire il tramadol deve essere attivato dal metabolismo. Nel fegato si trova il cyp2d6 che lo attiva, cioè lo trasforma in una sostanza che gli permette di lenire un po’ il dolore. I soggetti nordafricani hanno una bioattivazione più efficiente perché hanno delle varianti genetiche che permettono al tramados di attivarsi più efficientemente. Così il tramadol è diventata una sostanza di abuso in Egitto e Marocco. Viene chiamata strawberry gergalmente. Compresse di tramadol sono state diffuse in soggetti che hanno poi sviluppato sindromi da abuso di sostanze. Quindi variazioni genetiche della nostra capacità di attivare i farmaci diventano importanti.

I disordini da uso di sostanze sono patologie del snc. Non sono stili di vita. Vanno rispettati come le altre malattie. Sono patologie di circuito in cui sono coinvolti i network cerebrali. L’individuo non è colpevole quando entra nel circuito. Bisognerebbe non cominciare. È vero. Però esistono milioni di individui che fanno uso di sostanze e sono tranquilli.

Andiamo alle sostanze.

La cocaina. Deriva dall’erythroxylon coca. La storia è colorita. Freud pensava che la cocaina fosse una panacea. È diventato un polidrug abuser. La cocaina si può sniffare. Ci sono cristalli di cocaina cloridrato. Di solito si assumono 25mg di cocaina per narice. Oppure si può fumare dopo averla trasformata chimicamente. Se la fumate pura il calore la distrugge. Quando la trasformiamo otteniamo la cocaina base e il crack, che è la cocaina che si fuma. Si mette nella pipa da crack, viene assorbita dagli alveoli polmonari, non cambia la quantità ma la velocità di assorbimento: passa dal sangue e arriva al cervello dove produce effetti. Quando si fuma crack si combinano fumo attivo e passivo. Come agisce la cocaina? Ricordiamo la dopamina, il mediatore del sistema mesolimbico, importante per la salienza, per la programmazione del movimento, per l’associazione tra droghe e resto. La dopamina viene rilasciata e poi viene ripresa dal reuptake, che è una sorta di freno alla sua azione. La ricaptazione riporta la dopamina alla sede iniziale. La cocaina impedisce la ricaptazione. La dopamina resta nelle sinapsi per tempi lunghi e i suoi effetti sono molto amplificati. La cocaina quindi è il prototipo degli psicostimolanti e l’attivatore del sistema mesolimbico.

Che succede quando si usa la cocaina? Si entra in un binge. Comincia a sniffare cocaina con grande frequenza. Gli effetti sono positivi. Non esiste antidepressivo migliore. Questa azione dura due ore in cui si hanno euforia, energia, eliminazione del bisogno del sonno e del cibo, (alcuni sniffano cocaina per fare una notte di sesso). Se fai questo per una settimana di seguito la dopamina, che non viene mai recuperata dal terminale, si esaurisce. Arriva il crash: si hanno fatica, insonnia e contemporaneamente sonnolenza, drowsiness, hiperfagia ecc. Il crash dura da nove ore a quattro giorni. Dopo non si assume più cocaina perché mancando la dopamina non produce effetti. Si entra in sindrome di astinenza con infeliticità, depressione, bisogno assoluto di riassumere cocaina. Bisogna allora attraversare l’astinenza fino alla normalizzazione. Si entra però in vulnerabilità e si può ricadere nel consumo frequente di cocaina.

Gli effetti avversi sono vari: neurodegenerazioni sia pure non frequenti (vasocostrizione, ipometabolismo, leucoencefalopatia), disturbi psichiatrici (bipolare, psicosi, mania), diskinesie (danza da crack), crack baby (bambino che nasce da mamme che fanno uso di crack in gravidanza. La cocaina è un potente vasocostrittore, aumenta i livelli di noradrenalina, importante per la contrazione dei vasi sanguigni. Il bambino non viene nutrito quando è nell’utero, quindi può portare a iugr restrizione di crescita intrauterina e sviluppare varie patologie come l’adhd deficit dell’attenzione). Si può andare in encefalopatia da overdose. La cocaina aumenta il lavoro del cuore ma costringe le coronarie, quindi il cuore lavora di più ma arriva poco ossigeno, ci sono aritmie, ci possono essere casi di infarto. Si può morire per uso di cocaina specie se abbiamo problemi cardiaci come aritmie che possono essere più frequenti di quanto si creda.

Domanda mia.  Ma gli effetti fisici e psichici dannosi delle droghe valgono comunque per tutti o solo per il 15%?

Un gruppo di sostanze molto pericolose da non provare mai sono i derivati delle anfetamine. Si usavano una volta per resistere al sonno, per studiare. Anche per ridurre il peso in altri paesi si usano. i derivati delle anfetamine entrano nel terminale e scaraventano fuori dal terminale la dopamina. Gli effetti sono poi simili a quelli della cocaina ma il meccanismo è diverso. La più pericolosa si chiama shaboo, metanfetamina. È partita dalle hawaii, è finita in Giappone, è tornata indietro, si è diffusa in Europa. Il gruppo metilico è ciò che differisce la meth dall’anfetamina normale. Rispetto alle altre psicostimolanti rimane nell’organismo più a lungo, anche 11 ore di emivita contro le due della cocaina e le quattro dell’anfetamina, quindi produce i suoi effetti più a lungo. Le concentrazioni all’interno del plasma si dimezzano dopo 11 ore. La metanfetamina si può fumare e si chiama crank. Ci sono molti laboratori clandestini in cui i ragazzi producono la metanfetamina negli USA. Ricordiamo breaking bad e il meth

Conseguenze. Non si danneggiano solo il snc e l’apparato cardiovascolare. Degenera alcuni sistemi di fibre all’interno del snc. Crea una predisposizione alle infezioni che deriva dal fatto che la meth altera il sistema immunitario. Questo prende un antigene, lo presenta a una cellula chiamata linfocita, questo svolge i suoi compiti e si attiva per attaccare l’antigene. La cellula che presenta l’antigene si chiama apc. Queste cellule elaborano un antigene, lo presentano, il linfocita t lo riconosce, promuove determinate risposte. L’elaborazione dell’antigene da parte dell’apc in presenza di meth viene compromessa. La meth entra nella cellula apc, cambia il ph, la cellula non è più in grado di elaborare l’antigene. Il meccanismo primario del sistema immunitario è compromesso. La meth può indurre al parkinson. Poi ha una serie di caratteristiche dannose. Può dare manifestazioni psichiatriche, alterare l’apparato cardiovascolare, far male al cuore, rendere inoffensivo il sistema immunitario, far degenerare sistemi all’interno del cervello riproducendo il parkinson.

Partendo dalla struttura della meth sono state sintetizzate tante sostanze. Simili alle sostanze che si trovano in natura. Alcune sono i catinoni sintetici. Un esempio è il mefedrone. Pericolosissimo per l’organismo. Effetti cardiologici, polmonari, psichiatrici ecc. Un ragazzo è completamente anedonico, cioè non più in grado di provare piacere.

Una sostanza simile alla meth è l’ecstasy, o mdma. È una metanfetamina a cui si aggiunge un gruppo metil ossico. Non rilascia tanta dopamina quanto fa la meth anche se ne rilascia, bensì rilascia un altro mediatore chimico, un leader in campo psichiatrico, la serotonina. Quindi entra nei terminali serotonergici e fa rilasciare serotonina. La serotonina è coinvolta nel comportamento sessuale, nel comportamento alimentare, nell’aggressività, nell’empatia tra esseri umani. L’ecstasy si spaccia spesso nei night club e nei rave. L’ecstasy fa resistere alla fatica, come fanno tutti i derivati anfetaminici. L’anfetamina la prendevano i piloti della RAF nella seconda guerra mondiale quando dovevano guidare la notte. L’ecstasy aumenta gli aspetti positivi nel contatto tra due persone: si chiama anfetamina dell’amante, lover speed, se due ragazzi si baciano acquista significato più profondo. Molti ragazzi limitano uso di ecstasy solo a queste particolari occasioni (Rave o fine settimana). Ogni tanto si legge che qualche ragazzo è morto di ecstasy. Perché? Può morire se ha problemi al cuore. Il rilascio di serotonina può creare la sindrome serotonergica. Sintomi: trisma e bruxismo. Questi ci sono sempre. A volte ci si ferma lì. In altri casi si hanno iperattività, tremori, la cosa più grave è l’ipertermia. La temperatura corporea è regolata dalla serotonina e sale a livelli altissimi, anche 43 gradi e a quel punto c’è disidratazione per disperdere il calore. Si suda tanto, il plasma perde la condizione liquida. Si ha multiorgan failure, cioè insufficienza di molti organi contemporaneamente. Se il sangue non torna al cuore e il cuore non pompa bene, il sangue non arriva ai reni e al fegato, si formano coaguli all’interno del letto vascolare, si muore se il soggetto non vien prontamente idratato. Bisogna dare una certa quantità di acqua nei tempi previsti. Non si deve dare troppa acqua se no si va in edema polmonare e edema cerebrale. I ragazzi che occasionalmente muoiono muoiono per questa sindrome. Ci sono altri pericoli dell’ecstasy. Ci sono delle possibili modificazioni che accadono nella malattia di alzheimer. L’ecstasy può creare le condizioni per l’alzheimer. Queste situazioni sono aggravate dalle condizioni ambientali che si trovano in un rave. Animali che hanno ricevuto ecstasy in un ambiente con musica ritmica e luci psichedeliche e il danno cerebrale che ricorda l’alzheimer è stato amplificato da queste situazioni.

Lsd. Ci sono sostanze che attivano alcune antenne della serotonina, i recettori. Non rilasciano serotonina ma attivano queste antenne. I recettori sono specie di proteine stabili che stanno sulla membrana. Quando arrivano serotonina o dopamina legano il mediatore chimico e trasmettono il messaggio all’interno della cellula. Ci sono recettori chiamati 5ht2a che vengono attivati da una serie di sostanze allucinogene. Il prototipo di questi allucinogeni è l’lsd, o acido. Questa sostanza è stata studiata da Hoffman, della Sandoz (oggi chiamata Novartis). Nel 1943 mentre cercava di caratterizzare questo composto per problemi di contrazione dell’utero si è accidentalmente contaminato. Ha cominciato ad avere allucinazioni visive di notte, arricchite di colori. Si è spaventato ma ha trovato l’esperienza piacevole. Ha fatto il collegamento e il giorno dopo ha preso 0,25mg, una piccola dose. L’lsd agisce anche a 0,01mg. È stato spettacolare: visione caleidoscopica, alterazione delle percezioni, allucinazioni visive. È nata la cultura degli allucinogeni, che alterano la sfera delle percezioni (presa di coscienza delle percezioni, manifestazione tipicamente corticale). Le allucinazioni sono delle percezioni senza un oggetto. Si vedono delle cose che in realtà non esistono. A differenza delle illusioni, che sono delle distorsioni della percezione: l’oggetto c’è ma si scambia una cosa per un’altra. Partendo da queste il discorso degli allucinogeni si è arricchito. Ci sono allucinogeni che si trovano nelle piante e nei funghi. Come funghi magici, psylocibine, pyslocine, che sono simili alla serotonina. Poi c’è l’ayahuasca, che presenta la dimethyltryptamine (chiamata lsd dell’uomo di affari perché dura meno dell’lsd e è combinata con sostanze che ne bloccano il metabolismo).

Altre sostanze: 5 methoxy dmt, bufotenine, sonora desert toad incillius alvarious, yopo snuff anedentanthera peregrina. Sostanze che si trovano nei rospi o nelle piante. Gli allucinogeni presenti nella cute del rospo ha dato origine alla favola del rospo baciato dalla ragazza, che ha un viaggio percettivo e trasforma il rospo in principe. Queste sostanze difficilmente uccidono. Per uccidere bisognerebbe prendere una tonnellata. I pericoli dell’uso dipendono dal fatto che potete avere per esempio dei contenuti scabrosi nel cervello. Queste sostanze danno uno scossone al snc e li fanno emergere nell’io cosciente. Voi realizzate che avete un amore carnale per vostra madre o padre e questo può portare a reazioni violente.

Ad Amsterdam qualcuno ha fatto uso di funghi magici, poi hanno camminato in controsenso, si sono trovati all’interno delle vetrine e il discorso è finito lì.

Uno di questi, la psylocibina, viene proposto come rimedio per chi soffre di depressione maggiore e resiste al trattamento convenzionale con antidepressivi. Con una o due somministrazioni di psylocibina i pazienti hanno dei miglioramenti considerevoli. È inevitabile che abbiano allucinazioni o illusioni. Quindi quando vengono trattati ci vuole accanto uno psichiatra che controlli le reazioni. L’effetto antidepressivo si vede e è duraturo.

Sel è la più importante rivista del mondo. David Nutt sostiene che se i soggetti depressi vengono trattati da psylocibina avviene uno scossone nel loro sistema nervoso centrale. Shaking del sistema piramidale. Si passa da bassa entropia a alta entropia e il network esecutivo rientra in funzione per ristabilire un equilibrio con il network di default. Ero contrario a uso di farmaci per curare la depressione ma di fronte ai fatti devo cambiare posizione. Continuo a essere contrario alla cannabis ma vedo con grande interesse la possibilità che la psylocibina possa essere usata per il trattamento della depressione farmacoresistente. Ci sono dei soggetti shizoaffettivi e per loro usare allucinogeni è pericoloso perché può fare uscire il lato schizofrenico.

Cannabis. Una marea di studenti fa uso di cannabis. Non può fare male, si dice, perché non mi fa male. I derivati della cannabis hanno impieghi in medicina. Nella sclerosi multipla o in epilessia ecc.

una cosa è l’uso medico, una cosa è l’uso ricreazionale. Il principale attore di ciò che succede nel snc e è ascrivibile alla cannabis si chiama thc. La cannabis però produce tante altre sostanze, alcune fanno da contorno al thc, altre come come il cannabidiol sono sostanze diverse che agiscono in modo diverso. Il cannabidiol è stata approvata negli USA per il trattamento di due forme di epilessia. Non ha niente a che fare con THC. Il cannabidiol inibisce il metabolismo del THC. Quindi assumendoli in pari quantità il THC aumenta all’interno dell’organismo.

Cosa fa il THC? Lega alcuni recettori, alcune antenne, chiamati recettori CB. Sono i recettori cannabinoidi. Le cellule hanno dei particolari recettori, i quali legano i cannabinoidi, e legano anche il THC. Ma se questi recettori sono presenti nelle cellule e il THC è prodotto da piante chi è che normalmente attiva le antenne? Perché non produciamo THC. Cosa finisce lì? Le sostanze che attivano i recettori cannabinoidi prendono il nome di endocannabinoidi. Cioè sostanze prodotte dal nostro organismo che si comportano come il THC attivando antenne come il recettore CB1. Le sostanze più importanti si chiamano anandamyde e 2 arachidonoglicerolo. Sono sostanze prodotte on demand (quando è necessario e dove è necessario) e regolano tante funzioni dell’organismo. Perché le abbiamo? Esostasi. L’esostasi è la possibilità che abbiamo di mangiare al di là dei confini imposti dalla sazietà. Se sono in condizione di esostasi e davanti a me c’è un bisonte lo mangio tutto. Se prevale il tono dell’endocannabinoide, cioè se questi hanno il sopravvento, mangio senza controllo. A che serve un sistema del genere? Ci è servito a far sopravvivere la specie. Se guardiamo l’evoluzione dell’uomo dall’australopiteco, in quattro milioni di anni abbiamo avuto l’uomo esostasico (che ha mangiato senza sosta, primitivo) e l’uomo atletico che mangiava tutto il necessario. Durante le carestie l’uomo esostatico, che aveva riserve di tessuto adiposo, sopravviveva perché aveva riserve energetiche. Quindi esostasi e endocannabinoidi sono stati fondamentali. Negli ultimi cento anni abbiamo avuto il frigo, cioè cibo senza sosta, in questo caso l’esostasi (fame chimica, volendo), ha portato a obesità viscerale, insulino resistenza, sindrome metabolica, fattori di rischio cardiovascolare e così via. Per farci mangiare senza sosta gli endocannabinoidi hanno modificato aspetti del snc, regolando il contatto tra cellule nervose, cioè regolando le sinapsi. Tutto il nostro cervello, in tutte le sue componenti, quando c’è questo tono endocannabinoide, deve organizzarsi in modo tale da spingerci a mangiare senza sosta. Con tutti i contorni: meno ansia, meno dolore, più relax. Tutte cose che gli endocannabinoidi fanno. Attenzione. Gli endocannabinoidi sono prodotti dove e quando è necessario. Se fumiamo il thc, che lega le stesse antenne, le lega tutte insieme e lega tutte le cellule. Si perde l’aspetto più affascinante e più importante della fisiologia del cervello, che è quello di generare un segnale sul rumore di fondo.

Per questo motivo si altera la trasmissione nella nostra corteccia cerebrale. Alcune cellule, le cellule a canestro cck positive, vengono alterate, le attività di network vengono alterate e così la cannabis diventa il fattore di rischio numero di uno per la schizofrenia: delirio, alterazione della capacità di giudizio, disorganizzazione del pensiero, alterazione dei comportamenti, allucinazioni. Patologia che inizia nel periodo perinatale, poi ha una fase lunga pre clinica in cui non dà segno di sé, poi a 22 anni ha un primo episodio di psicosi, poi cadute e remissioni e progressività e continuità fino alla demenza.

Andando su pubmed se mettiamo cannabis e schizofrenia troviamo 1440 lavori su riviste indicizzate e almeno 770 stabiliscono un nesso causale importante tra cannabis e schizofrenia. Dobbiamo avere un soggetto predisposto, che magari non svilupperebbe la schizofrenia senza la cannabis.

Partendo dal THC sono stati sintetizzate tante molecole, usate dai ricercatori per capire come funzionavano i recettori. Sono uscite dai laboratori e si chiamano cannabinoidi sintetici. Sono spice, k2, mamba nero ecc. SOno sostanze molto più potenti del thc. Danno tutta una serie di problemi, crisi epilettiche, infarti ecc, che il thc non dà.

L’uso della cannabis può essere preludio all’uso di questi? Per ora manca un nesso associativo tra le due cose.

Cannabis light. È una forma di cannabis che ha un contenuto di thc inferiore allo 0,2%. Quindi non è pericolosa, da questo punto di vista. C’è tanto cannabidiolo. In virtù di una legge è stato possibile fare coltivazione di cannabis light e mettere in commercio i prodotti. Ora è messa al bando la vendita. Quindi c’è uno stallo. Si capisce poco. Da medico se assumo un prodotto di cannabis light non mi succede nulla. Se prendo prodotti di cannabis light senza mai fermarmi il thc si accumula nel snc, il cannabidiolo inibisce il metabolismo del thc, alcuni rischi potrei averli.

I prodotti di cannabis light dati ai bambini è disdicevole. Alcuni pediatri suggeriscono i prodotti a base di cannabis light. Andrebbe evitato.

Domande.

La fase di vulnerabilità cambia di sostanza in sostanza? Dura per sempre? È impossibile dare una definizione temporale. Una fase può durare mesi e anche di più. È una forma di plasticità maladattativa. I nostri meccanismi di plasticità, adattamenti del cervello nei confronti dell’ambiente esterno, sono transitori in alcuni casi, in altri casi diventano dei meccanismi duraturi e in altri casi permanenti. Grazie a una plasticità fortificata ricordiamo cose avvenute decine di anni fa. Ci sono memorie patologiche, rivolte al dolore cronico, alla paura, all’ansia, che una volta stabiliti sono difficili da cancellare. Dipende da come le nostre sinapsi funzionano. Magari in me la fase di vulnerabilità dipende due anni e in te finisce dopo sei mesi.

Eschetamina. Altra sostanza di abuso. È efficace nei soggetti depressi resistenti al trattamento. La avremo in Italia, sia pure con restrizione di uso.

Il trattamento della depressione con allucinogeni si fa avanti.

Si sperimentano delle cure comportamentali sull’uscire dal sistema delle dipendenze. Nei soldati con disturbo da stress, inserendoli in ambienti confortevoli e con altri interessi ci sono meno ricadute e finiscono le dipendenze. In generale gli ambienti arricchiti creano plasticità nel snc. Questa è una via da seguire. Anche la stimolazione magnetica transcranica. Lapo Elkann ha raccontato la sua storia e ha detto che ne è uscito con la stimolazione (che cambia la plasticità).

I nostri stati di animo si basano su equilibri chimici. Abbiamo visto una persona che ci fa stare bene: è una reazione chimica quel che ci succede. È stato il dibattito principale della filosofia.

Nei confronti dei tossicodipendenti l’atteggiamento non deve essere di voi siete deboli o preferite un piacere artificiale. Questa è una patologia che dipende anche dalla nostra storia, da quella dentro l’utero, da geni che non possono essere modificati ecc. State attenti e le droghe fanno schifo, non funziona così. Il punto non è che la cocaina piaccia o meno ma che se sei in quella percentuale diventi malato.

Informazione. Conoscete i rischi. Poi libero arbitrio. Sai che a 22 anni potresti avere il primo episodio di schizofrenia? I ragazzi giovani hanno una grande plasticità. Possono elaborare le informazioni molto bene.

Non sappiamo il nostro endofenotipo. Quindi possiamo prendere una sostanza e non succede nulla oppure possiamo provarla e ci becchiamo le conseguenze perché siamo predisposti.

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